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    本發明係關於一種符合式I之化合物、其前驅藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬複合物、或立體化學異構物形式；□含這些化合物作為活性成份之組成物及用於製備這些化合物及組成物之方法。
    公开号:TW201307341A
    申请号:TW100146388
    申请日:2011-12-15
    公开日:2013-02-16
    发明作者:Ludwig Paul Cooymans；Lili Hu；Tim Hugo Maria Jonckers；Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson；Abdellah Tahri；Hoof Steven Maurice Paula Van；Sandrine Marie Helene Vendeville
    申请人:Janssen R & D Ireland；
    IPC主号:C07D487-00
    专利说明:
    作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類
    本發明係關於具有抗病毒活性之咪唑并吡啶類，特別是在呼吸道融合病毒(RSV)之複製具有抑制活性。本發明還關於這些咪唑并吡啶類、包含這些化合物的組成物之製備，以及這些化合物用於治療呼吸道融合病毒感染。
    人類RSV或呼吸道融合病毒是一種大型RNA病毒，副黏液病毒科的成員，與牛RSV病毒一起是肺炎病毒亞科。人類RSV涉及世界上全部年齡的人類之多種呼吸道疾病。其係嬰兒與孩童時期的下呼吸道疾病之主要原因。超過一半以上的所有嬰兒在其生命的第一年遭遇RSV，且幾乎全部在其前兩年內。在幼小兒童的感染可造成肺傷害其持續數年且可能在以後的生命中導致慢性肺部疾病(慢性哮鳴、氣喘)。較年長的兒童及成人當有RSV感染後經常罹患(嚴重)普通感冒。老年時，易感性再度增加，且RSV在老人中涉及爆發許多肺炎並導致明顯的死亡率。
    感染特定亞群的一種病毒後，在後續的冬天季節並不會保護防止感染從相同亞群分離的RSV。因此再度感染RSV相當普遍，雖然只存在兩種亞群A及B。
    目前只有三種藥劑核准用於對抗RSV感染。第一種是病毒唑(ribavirin)，一種核苷類似物其提供氣溶膠醫療用於嚴重RSV感染的住院的兒童。氣溶膠途徑的投藥、毒性(致畸的風險)、成本及高變化性功效限制其使用。另外兩種藥劑RespiGam®(RSV-IG)及Synagis®(palivizumab)，多株及單株抗體免疫刺激劑，是擬在預防的方式下使用。兩者都非常昂貴，且需要不經腸道投藥。
    研發安全且有效的RSV疫苗之其他嘗試，迄今全都遭遇失敗。滅活疫苗無法保護對抗疾病，且事實上在部份情形中在後續感染期間還增強疾病。經嘗試生命減毒疫苗但只有少數成功。明顯需求有效無毒且容易投藥的藥劑以對抗RSV複製。特別較宜提供口服投藥的藥劑以對抗RSV複製。
    參考文獻WO 01/95910，標題是“咪唑并吡啶及咪唑并嘧啶抗病毒藥劑(imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents)”，其事實上係關於苯并咪唑抗病毒藥劑。其中化合物具有抗病毒活性，EC50值涵蓋寬的範圍從0.001微莫耳濃度到高達50微莫耳濃度(其通常不是代表所要的生物活性)。另一個參考文獻WO 03/053344，係關於在相同活性範圍的經取代之2-甲基苯并咪唑RSV抗病毒藥劑。在相同活性範圍的化合物之其他相關背景參考文獻，是關於苯并咪唑酮抗病毒藥劑之WO 02/26228。關於5-經取代之苯并咪唑化合物的RSV抑制作用之結構-活性關係之參考文獻是X.A.Wang et al.,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 17(2007)4592-4598。
    需要提供具有抗病毒活性的新藥劑。具體地說，需要提供具有RSV複製抑制活性之新藥劑。而且，需要檢索化合物結構使得到在先前技藝中較強烈範圍的量級之抗病毒生物活性(也就是在高達50微莫耳濃度的上述範圍之底部)，且較宜在約最活性的程度，更宜有更強烈的活性高於在先前技藝中揭示的化合物。還需要發現具有口服抗病毒活性之化合物。 發明概述
    為了更佳地解決一或多個上述需求，本發明在一個方面提出式I代表之抗病毒咪唑并吡啶化合物、其前驅藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬複合物、或立體化學異構物形式： 其中各X獨立地是C或N；各Y獨立地是C或N；當X=C時，R1存在且R1是選自下列之組群：H、鹵基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R5)2、CO(R6)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、及B(OH)2；B(O-C1-C6烷基)2；當X=N時，R1不存在；R2是選自由H、鹵基、-(CR7R8)n-R9、C≡C-CH2-R9、C≡C-R9、及C=C-R9組成之群組；R3是選自由H、C1-C10烷基、C3-C7環烷基、C2-C10烯基、SO2-R7、或含有一個氧原子之4至6員飽和的環組成之群組；當Y是C時，R4存在且是選自由H、C1-C6烷基、C1-C6環烷基、C1-C6烷氧基、CO(R7)、CF3及鹵基組成之群組，R5是選自由H、C1-C6烷基、COOCH3及CONHSO2CH3組成之群組；R6是選自由OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)及N(C1-C6-烷基)2組成之群組；R7及R8是各獨立地選自H、C1-C10烷基、C3-C7環烷基或R7與R8一起形成4至6員脂族環，其隨意地含有至少一個選自N、S、O之雜原子；R9是選自由下列組成之群組：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR7R8、COOR7、CON(R7)SO2R8、CON(R7)SO2N(R7R8)、NR7R8、NR7COOR8、OCOR7、NR7SO2R8、SO2NR7R8、SO2R7或含有一個氧原子之4至6員飽和的環；n是從2至6之整數。
    較宜R7及R8是個獨立地選自H、C1-C10烷基、C3-C7環烷基或R7與R8一起形成4至6員脂族環，其隨意地含有至少一個選自N、S、O之雜原子。
    在一個較佳的具體實施例中，R2是選自由H、鹵基、-(CR7R8)n-R9、C≡C-CH2-R9及C≡C-R9組成之群組。
    在另一個方面，本發明係關於上述化合物在溫血動物較宜是人類中用於治療RSV感染。在又另一個方面，本發明提供在對其有需要之患者中治療病毒RSV感染之方法，包括投藥至該患者有效量根據上面定義之化合物。在另一個方面，本發明係關於上面定義之化合物用於生產治療RSV感染的藥劑之用途。
    在又另一個方面，本發明係關於一種醫藥組成物，其含有上面定義之化合物，以及藥學上可接受的賦形劑。
    在又另一個方面，本發明提供製備上面定義的化合物之方法。 發明之詳細說明
    式I之分子，不同於先前技藝是在一側(描繪的化學式之左側)含有與咪唑環稠合之芳族六-員環，該六-員環包含至少一個與咪唑環共有之氮原子。簡要地說，此稱為經取代的咪唑并吡啶部份。可以理解「吡啶」一詞是適用於全部X原子是C之情形，但是本縮寫名詞「咪唑并吡啶」包括全部隨意存在式I的六-員環，也就是不論是一或多個X原子是C或N，例如咪唑并吡。
    廣義地說，本發明是基於明智地理解這些「咪唑并吡啶」化合物通常具有有價值的RSV抑制活性。而且，這些化合物可以在上述參考文獻中可行範圍之較高區域(EC50值之較低端)得到抗-RSV活性。具體地說，根據這些化合物，可以發現在活性方面甚至超越參考化合物之分子結構。
    本發明將參照特定的具體實施例及某些實例而進一步描述，但是本發明不受限於此而是只受限於申請專利範圍。當在本發明說明及申請專利範圍中使用「包含」一詞時，其沒有排除其他要件或步驟。在使用無限或有限物件而提到單數名詞時，例如「一個(a)」、「一個(an)」或「該(the)」，此包括多個該名詞，除非有時候另外明確表示。
    「前驅藥」一詞在本文中使用時，係指藥理上可接受的衍生物，例如酯類及醯胺類，衍生物所得的生物轉化產物是在式(I)化合物中定義的活性藥劑。Goodman及Gilman之參考文獻(The Pharmacological Basis of Therapeutics,8th ed.,McGraw-Hill,Int.Ed.1992,“Biotransformation of Drugs”,p.13-15)描述一般的前驅藥，因而併於本文。前驅藥之特徵是有良好的水溶性及生物利用度，以及在活體內容易代謝成活性抑制劑。
    在本文中使用C1-C6烷基作為基團或基團之一部份時，係定義含有從1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等。
    C1-C10烷基作為基團或基團之一部份時，係定義含有從1至10個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基，例如C1-C6烷基定義之基團及庚基、辛基、壬基、2-甲基己基、2-甲基庚基、癸基、2-甲基壬基等。
    「C2-C10烯基」一詞在本文中使用作為基團或基團之一部份時，係定義含有至少一個雙鍵且較宜一個雙鍵，及從2至10個碳原子之直鏈或支鏈不飽和烴基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、2-甲基丁烯-1-基、庚烯-1-基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、2-甲基己烯-1-基、辛烯-1-基、辛烯-2-基、辛烯-3-基、辛烯-4-基、2-甲基庚烯-1-基、壬烯-1-基、壬烯-2-基、壬烯-3-基、壬烯-4-基、壬烯-5-基、2-甲基辛烯-1-基、癸烯-1-基、癸烯-2-基、癸烯-3-基、癸烯-4-基、癸烯-5-基、2-甲基壬烯-1-基等。
    不論何時C2-C10烯基連接至雜原子時，其較宜經由飽的碳原子連結。
    C1-C6烷氧基作為基團或基團之一部份時，係定義O-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基獨立地具有上面提供的意義。
    C3-C7環烷基係泛指環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
    在本文中使用的-(CR7R8)n一詞係定義CR7R8亞基團之n重複，其中各這些亞基團是獨立地定義。
    鹵基一詞係泛指氟、氯、溴及碘基。
    必須指出在定義中使用的任何分子基團上的基位置可以在此基團上的任何地方，只要其係化學性安定。
    在變數定義中使用的基包括全部可能的異構物，除非另外指出。例如戊基包括1-戊基、2-戊基及3-戊基。
    當任何變數在任何組成中出現一次以上時，各定義是彼此獨立。
    以下不論何時使用時，「式(I)化合物」或「本發明化合物」或類似的用詞係指包括通式(I)化合物、其前驅藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬複合物、或立體化學異構物形式。
    可以理解部份式(I)化合物可含有一或多個對掌中心且存在為立體化學異構物形式。
    在本文中使用的「立體化學異構物形式」一詞係定義式(I)化合物具有之經由相同序列的鍵連接相同的原子但是有無法相互變換的不同三度空間結構所組成的全部可能的化合物。
    除非另外提到或指出，化合物之化學命名包括該化合物可以具有的全部可能立體化學異構物形式之混合物。該混合物可以包含該化合物的基本分子結構之全部非對掌異構物及/或對掌異構物。本發明化合物之全部立體化學異構物形式，在純的形式或彼此之混合物，都包含在本發明之範圍內。
    本文提到的化合物及中間物之純的立體異構物形式係定義為該化合物或中間物之實質上無其他對掌異構性或非對掌異構性形式之異構物。具體地說，「立體異構性純的」一詞係指化合物或中間物具有立體異構性過量至少80%(也就是最少90%的一種異構物及最多10%之另一種可能的異構物)直到100%之立體異構性過量(也就是100%的一種異構物且沒有其他異構物)，更特別是化合物或中間物具有立體異構性過量90%直到100%，再更特別是立體異構性過量94%直到100%且最更特別是立體異構性過量97%直到100%。「對掌異構性純的」及「非對掌異構性純的」一詞需要在類似的方式下理解，但是分別係指所指定的混合物之對掌異構性過量及非對掌異構性過量。
    本發明化合物及中間物之純的立體異構性形式可以經由使用此項技藝中已知的方法獲得。例如，對掌異構物可以經由其非對掌異構性鹽類與光學活性酸或鹼之選擇性結晶法而將其彼此分離。其實例是酒石酸、二苯甲醯基-酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。或者是，可以使用對掌性固相經由層析技術將對掌異構物分離。該純的立體化學異構物形式也可以衍生自對應的純立體化學異構物形式之適當起始物質，先決條件是該反應是立體專一性進行。如果需要特定的立體異構物時，較宜該化合物是經由立體專一性的製備方法合成。這些方法將有利使用對掌異構性純的起始物質。
    式(I)之非對掌異構性外消旋物可以經由傳統的方法分別獲得。有利使用的合適物理分離方法是例如選擇性結晶法及層析法，例如管柱層析法。
    對於部份式(I)化合物、其前驅藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、或金屬複合物及用於其製備之中間物，絕對的立體化學組態未經實驗測定。從事此項技藝者使用此項技藝中已知的方法例如X-光繞射法可以測定此化合物之絕對組態。
    本發明也包括出現在本發明化合物上的原子之全部同位素。同位素包括具有相同原子數但不同質量數之彼等原子。一般性實例且無限制性，氫的同位素包括氚及氘。碳的同位素包括C-13及C-14。
    醫療使用時，式(I)化合物之鹽類是彼等其中抗衡離子是藥學上可以接受。但是，其為非藥學上可以接受的酸或鹼之鹽類也發現可以用在例如藥學上可以接受的化合物之製備或純化。全部鹽類，不論是否為藥學上可以接受，都包含在本發明之範圍內。
    上面提到的藥學上可以接受的酸及鹼加成鹽係指包括式(I)化合物可以形成之醫療活性無毒的酸及鹼加成鹽。藥學上可以接受的酸加成鹽可以方便地得自用此合適的酸處理該鹼形式。合適的酸包括例如無機酸例如氫鹵酸例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸類；或有機酸例如醋酸、丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸(也就是乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(也就是丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸(也就是羥基丁二酸)、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己胺基磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、巴莫酸等酸類。
    相反地，該鹽類形式可以經由用合適的鹼處理而轉化成自由態鹼形式。
    含有酸性質子的式(I)化合物也可以經由用合適的有機及無機鹼處理而轉化成其無毒的金屬或胺加成鹽形式。合適的鹼鹽形式包括例如銨鹽、鹼金屬及鹼土金屬鹽類例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機鹼的鹽類例如乙二苄胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、海巴明鹽類，及與胺基酸例如精胺酸、賴胺酸等之鹽類。
    在上文中使用的加成鹽一詞也包括式(I)化合物及其鹽類可以形成之溶劑化物。此溶劑化物是例如水合物、醇鹽等。
    在上文中使用的「四級胺」一詞係定義經由式(I)化合物之鹼性氮與合適的四級化劑例如隨意經取代的烷基鹵化物、芳基鹵化物或芳基烷基鹵化物例如甲基碘或苄基碘反應，式(1)化合物可以形成的四級銨鹽。也可以使用具有良好釋離基的其他反應劑，例如三氟甲基磺酸烷酯、甲磺酸烷酯、對甲苯磺酸烷酯。四級胺含有一個帶正電荷的氮。藥學上可以接受的抗衡離子包括氯離子、溴離子、碘離子、三氟醋酸根及醋酸根。選擇的抗衡離子可以使用離子交換樹脂加入。
    本發明化合物之N-氧化物係指包括式(I)化合物其中一或多個氮原子氧化成所稱的N-氧化物。
    可以理解式(I)化合物可能具有金屬鍵結、螯、合複合性質且因此可以存在為金屬複合物或金屬螯合物。式(I)化合物之此金屬化的衍生物也包括在本發明之範圍內。
    部份式(I)化合物也可以存在其互變異構物形式。此形式雖然沒有在上式中明確指出，但是也包括在本發明之範圍內。
    參照上述式I之左側及右側部份，可以理解本發明化合物存在多種改變。
    沒有違背本發明之整體範圍，部份具體實施例在下面更詳細地說明。為了方便討論這些具體實施例，以替代的方式呈現式I，碳原子編號及取代基編號如下(式Ia)：
    在一個具體實施例中，編號5或6的其中一個X是N。在一個較佳的具體實施例中，全部X原子是C。
    在一個具體實施例中，全部取代基R1是H。在一個較佳的具體實施例中，在X5(也就是C5)上的取代基是鹵基，更宜是Cl或Br。
    在另一個具體實施例中，變化是在C1上。取代基R2含有一個2-6個原子之碳鏈(在上面式I中的整數n)。較宜此是2-4個原子，更宜3-5個原子。在一個更佳的具體實施例中，此取代基之末端R9是選自OH、OC1-C6烷基、二級C1-C6烷基，且更宜是OH或2-丙基。「二級C1-C6烷基」係指經由不是末端碳原子連接的烷基基團，例如2-丙基、3-戊基等。在另一個較佳情形中，R2是C≡C-C-R9。其中R9較宜是C1-C6烷氧基，較宜是甲氧基或C1-C6烷基較宜是支鏈烷基。
    在一個較佳的具體實施例中，R3是C3-C7環烷基，更宜是環丙基。
    在一個較佳的具體實施例中，且更一結合其他較佳的具體實施例，一個Y是N，且其他Y是C。在一個最佳的具體實施例中，是N的Y，是在N-R3的對位位置之Y(也就是在式Ia位置7’之Y)。
    較宜至多一個R4是選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基。
    在一個較佳的具體實施例中，R3是C3-C7環烷基，最宜是環丙基。
    較佳的化合物是列在下面表1中的化合物。更宜是編號P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8及P9之化合物。最宜是化合物P1、P2、P3及P4。
    式I化合物可以經由下面敘述的方法、使用有機化學技藝中已知的合成方法、或從事此項技藝者熟悉的改良或變化方法製備。此處使用的起始物質是可得自商業化供應或經由此項技藝中的例行方法例如揭示在標準參考書籍中的彼等方法製備。較佳的方法包括但不限於下面敘述的方法。
    任何下面的合成序列期間，可能必要及/或需要保護相關分子上的敏性或反應性基團。此可經由傳統的保護基達成，例如彼等揭示在T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1999，其併於本文供參考。
    式I化合物或其藥學上可接受的鹽類，可以根據下面討論的反應圖示製備。除非另外指出，在圖示中的取代基是根據上述定義。產物之分離及純化是經由標準方法進行，其為具有一般技藝的化學家所已知。
    下面圖示是製備式I化合物的方法之實例。在下面圖示中，使用的編碼，包括從I至XVIII的編碼，是方便用於稱呼在圖示中的化學式。在下面圖示中使用的從I至XVIII之編碼，不是指經由此編碼所稱的化合物是對應至上述及在後面申請專利範圍中再度提到的式I至XVIII化合物。
    圖示1說明製備式I化合物之方法，其中R 1 至R 9 、X及Y是根據上面的定義。
    IV型化合物可以在合適的溶劑例如但不限於DMF或THF中，在此項技藝中已知的方法例如Mitsunobu反應其使用二羧酸氮雜二異丙酯及三苯基膦，經由偶合2-羥基亞甲基咪唑并吡啶II-a與N3-取代之苯并咪唑酮III而製備。或者是，在合適的溶劑例如DMF或THF中，在鹼例如但不限於氫化鈉、碳酸鉀或碳酸銫存在下，式I化合物可以經由替換W而製備，其為鹵化物II-b較宜是氯或磺酸酯II-c例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。鹵化劑例如但不限於N-碘代琥珀醯亞胺可以用於轉化IV型化合物成為V型化合物且CH3CN是此反應之合適溶劑。在此項技藝中已知的方法例如Sonogashira-型偶合反應，經由偶合炔至V型化合物，可以產生VI型化合物。
    參鍵之還原可以在合適的溶劑例如甲醇中，在觸媒例如鈀或鉑存在下，使用氫氣在催化的方式進行，或者在濃氫氯酸存在下，在氯化銨或氯化錫存在下，使用鐵在化學計量方式下進行，得到式I化合物。
    II-a型化合物之合成一般可以根據圖示2之描述製備。合成IX型化合物可以經由偶合商業化供應的VII型化合物與商業化供應的VIII型化合物，其中鹵素較宜是溴，經由鹼居間影響的偶合反應進行。進行此反應的鹼是但不限於K2CO3、Cs2CO3、三乙胺及氫化鈉。用於此型鹼居間影響的偶合反應之合適溶劑是DME。經由加熱使分子內環閉合後，可以產生化合物X。將化合物X之烷酯轉化成醇II-a是使用金屬氫化物例如氫化鋁鋰或硼氫化鈉在合適的溶劑例如THF或甲醇中進行。
    圖示3顯示合成II-b及II-c型化合物之可能性。在有機鹼例如三乙胺或二異丙基乙基胺存在下，在合適的溶劑例如二氯甲烷中，用試劑例如但不限於SOCl2、PBr3、p-TsCl、MsCl處理醇II-a，得到2-氯甲基吲哚II-b及中間物II-c。此經由方法1說明。
    或者是，II-b型化合物也可以經由商業化供應的XI型化合物以及也是商業化供應的XII型化合物之間的分子間環閉合而產生。此反應之合適溶劑可以是以醇。此經由方法2說明。
    化合物III可以使用圖示4描述的方法合成。在有機鹼例如三乙胺或二異丙基乙基胺存在下，在合適的溶劑例如THF或DMF中，用胺替代化合物XIII之Z其為鹵基較宜是氟或氯或烷氧基較宜是甲氧基，得到化合物XIV。還原硝基成為胺XV可以在合適的溶劑例如甲醇中，在觸媒例如鈀或鉑存在下，使用氫氣在催化的方式進行，或者在濃氫氯酸存在下，在氯化銨或氯化錫存在下，使用鐵在化學計量方式下進行。在溶劑例如乙腈或THF中，使用CDI、光氣或三光氣，環化所得的二胺XV，得到化合物III。
    或者是，III型化合物可以從商業化供應的二苯胺類XVI開始製備，其可用CDI、光氣或三光氣經由環閉合而環化，得到XVII型中間物。XVII的脲氮之烷基化或磺醯基化可以用商業化供應的醇經由Mitsunobu反應，或經由替代在XVII型中的氯而達成，得到式III化合物。
    根據轉化三價氮成為其N-氧化物形式之此項技藝中已知的方法，可以將式(I)化合物轉化成對應的N-氧化物形式。該N-氧化反應通常是經由式(I)之起始物質與合適的有機或無機過氧化物反應而進行。合適的無機過氧化物包括例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；合適的有機過氧化物包括過氧酸例如過氧苯甲酸或鹵基取代之過氧苯甲酸例如3-氯過氧苯甲酸、過氧烷酸例如過氧醋酸、烷基氫過氧化物例如第三丁基氫過氧化物。合適的溶劑是例如水、低碳醇類例如乙醇等、烴類例如甲苯、酮類例如2-丁酮、鹵化烴類例如二氯甲烷，及這些溶劑之混合物。
    式(I)化合物之純的立體化學異構物形式可以經由使用此項技藝中已知的方法獲得。非對掌異構物可以經由物理方法例如選擇性結晶法及層析技術例如相流分配法、液相層析法等分離。
    在上述方法中製備的式(I)化合物通常是對掌異構物之消旋性混合物，其可以根據此項技藝中已知的解離方法將其彼此分離。具有足夠鹼性或酸性的消旋性式(I)化合物可以分別與合適的對掌性酸或對掌性鹼反應而轉化成對應的非對掌異構性鹽形式。該非對掌異構性鹽形式隨後經由選擇性或逐步結晶法分離並經由鹼或酸從其釋出對掌異構物。分離式(I)化合物的對掌異構性形式之替代方法涉及液相層析法，特別是使用對掌性固相之液相層析法。該純的立體化學異構物形式也可以衍生自對應的純立體化學異構物形式之適當起始物質，先決條件是該反應是立體專一性進行。如果需要特定的立體異構物時，較宜該化合物是經由立體專一性的製備方法合成。這些方法將有利使用對掌異構性純的起始物質。
    在另一個方面，本發明係關於一種醫藥組成物，其含有醫療有效量本文指定之式(I)化合物，或本文指定之式(1)化合物的任何具體實施例的化合物，以及藥學上可接受的載劑。在本文中的醫療有效量是在被感染的受治療者或有感染風險的受治療者中足夠預防性地作用對抗、安定或降低病毒感染且特別式RSV病毒感染的量。在又另一個方面，本發明係關於一種製備本文指定之醫藥組成物的方法，其包括將藥學上可接受的載劑與醫療有效量本文指定之式(I)化合物或本文指定之式(I)化合物的任何具體實施例的化合物密切混合。
    因此，本發明之化合物或其任何具體實施例可以調製成多種藥劑形式用於投藥目的。可以列舉的合適組成物是通常用於全身性投藥的藥劑之全部組成物。製備本發明之醫藥組成物時，將有效量作為活性成份的特定化合物，隨意地在加成鹽形式或金屬複合物，與藥學上可接受的載劑密切混合而結合，該載劑可以有多種形式，取決於投藥所要的製劑之形式。這些醫藥組成物理想在單一給藥形式，合適特別供口服、直腸、皮下或不經腸道注射而投藥。例如，在製備口服給藥形式之組成物時，可以使用任何常用的藥劑介質，在口服液體製劑例如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液或溶液之情形下，例如水、乙二醇類、油類、醇類；或在粉劑、丸劑、膠囊劑及錠劑之情形下，固體載劑例如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏著劑、分解劑。因為其投藥容易，錠劑及膠囊劑代表最有利的口服給藥單元形式，在此情形下明顯是使用固體藥學載劑。對於不經腸道的組成物，載劑通常是使用無菌的水，至少在大部分，雖然包括其他成份，例如幫助溶解度。例如可以製備可注射的溶液，其中載劑包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合物。也可以製備可注射的懸浮液，在此情形下可以使用合適的液體載劑、懸浮劑等。也包括固體形式製劑，其是在使用前不久轉化成液體形式製劑。在合適皮下投藥之組成物中，該載劑隨意地含有穿透增強劑及/或合適的增溼劑，隨意地結合少量比例之任何本質的合適添加劑，該添加劑在皮膚上不會引起明顯的傷害效應。
    本發明化合物也可以經由口腔吸入或吹入而投藥，藉由使用在此項技藝中經由此方是投藥之方法或調製物進行。據此，通常本發明化合物是在溶液、懸浮液或乾粉之形式投藥至肺，較宜是溶液。研發用於輸送溶液、懸浮液或乾粉經由口腔吸入或吹入而投藥之任何系統都合適用於投藥本發明化合物。
    據此，本發明也提供調整用於經由口腔吸入或吹入而投藥之醫藥組成物，其含有式(I)化合物及藥學上可接受的載劑。較宜，本發明化合物是經由吸入在霧化或氣溶膠化的藥劑之溶液而投藥。
    尤其有利於在單元給藥形式下調製上述醫藥組成物供投藥容易及劑量之一致性。在本文中使用的單元給藥形式係指合適作為單元給藥之個體上分離的單元，各單元含有經計算使產生所要的醫療性應之預先決定量的活性成份以及所需的醫藥載劑。此單元給藥形式之實例是錠劑(包括刻痕或包衣的錠劑)、膠囊劑、丸劑、栓劑、粉末包、糯米劑、可注射的溶液或懸浮液等、及其分離的多重份。
    式(I)化合物顯現抗病毒性質。使用本發明化合物及方法可以治療的病毒感染包括經由正黏病毒及副黏病毒引起的感染且特別是經由人類及牛呼吸道融合病毒(RSV)。多種本發明化合物還具活性對抗RSV之突變株。此外，許多本發明化合物顯現有利的藥物動力學特徵且在生物利用度上具有吸引人的性質，包括可接受的半衰期、AUC及峰值並缺少不利的現象例如不足的快速作用及組織滯留。
    本發明化合物在試管內對抗RSV的抗病毒活性是在發明說明的實驗部份陳述之測試法測試，且也可以在病毒產量減少測試法中證明。本發明化合物在活體內對抗RSV的抗病毒活性可以根據Wyde et al.(Antiviral Research(1998),38,31-42)之陳述使用棉鼠之測試模式證明。
    由於其抗病毒性質，特別是其抗-RSV性質，式(I)化合物或其任何具體實施例、其前驅藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬複合物及立體化學異構物形式，可以用於治療經歷病毒感染的個體，特別是RSV感染，及用於預防這些感染。通常，本發明化合物可以用於治療感染病毒之溫血動物，特別是呼吸道融合病毒。
    本發明化合物或其任何具體實施例因此可以作為藥劑使用。作為治療的藥劑或方法之該用途包括將有效量全身投藥至病毒感染的受治療者或易受病毒感染的受治療者，以對抗與病毒感染相關的情形，特別是RSV感染。
    本發明也關於本發明化合物或其任何具體實施例生產藥劑用於治療或預防病毒感染之用途，特別是RSV感染。
    本發明還關於治療感染病毒、或有感染病毒的風險特別是RSV病毒的溫血動物之方法，該方法包括投藥抗病毒有效量的本文揭示之式(I)化合物或本文揭示之式(I)化合物的任何具體實施例之化合物。
    通常，其設定的抗病毒有效每日量是從0.01毫克/公斤至500毫克/公斤體重，更宜從0.1毫克/公斤至50毫克/公斤體重。可能合適將所需的劑量以二、三、四或更多的亞劑量在一天內的適當間隔下投藥。該亞劑量可以調製成單元給藥形式，例如每個單元給藥形式含有1至1000毫克，且特別是5至200毫克的活性成份。
    投藥的確實劑量及頻率是取決於使用的特定式(I)化合物、被治療的特定情形、被治療的情形之嚴重度、特定病人之年齡、體重、性別、疾病的程度及一般身體狀況以及個體可能使用的其他藥劑，其為從事此項技藝者所熟知。
    另外，明顯地該有效每日量可以降低或增加，取決於被治療者之反應及/或取決於開立本發明化合物處方的醫生之評估。上述有效每日量範圍因此只是指引。
    而且，可以使用其他抗病毒藥劑與式(I)化合物之組合作為藥劑。據此，本發明也關於一種產品其含有(a)式(I)化合物及(b)其他抗病毒化合物，作為組合的製劑供同時、分開或依序使用於抗病毒治療。該不同的藥劑可以與藥學上可接受的載劑組合在單一製劑中。例如，本發明化合物可以結合干擾素-β或腫瘤壞死因子-α以便治療或預防RSV感染。
    以下將參照下面非限制性的實例說明本發明。 實例1
    下面提供本發明代表性實例的合成之詳細說明。
    步驟1：合成N-環丙基-3-硝基吡啶-4-胺5-b
    將4-甲氧基-3-硝基吡啶5-a(CAS 31872-62-5)(200克，1300毫莫耳)、環丙胺(CAS 765-30-0)(185.5克，3250毫莫耳)及DIEA(CAS 7087-68-5)(336克，2600毫莫耳)在無水乙醇(800毫升)中迴流3小時。將混合物冷卻至0℃。經由過濾收集固體。經濾餅用乙醇(150毫升)清洗。將固體乾燥後得到化合物5-b之白色粉末(167克，72%)。
    步驟2：合成N 4-環丙基吡啶-3,4-二胺5-c
    將5-b(167克，932毫莫耳)在乙醇(1400毫升)中用溼10% Pd/C(34克)作為觸媒在20℃氫化(50 Psi)過夜。消耗H2(3當量)後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發。將殘留物用MTBE清洗後得到化合物5-c之黃色粉末(133克，95%)。
    步驟3：合成1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮5-d
    將CDI(CAS 530-62-1)(151.8克，936毫莫耳)添加至5-c(133克，891.4毫莫耳)在CH3CN(1800毫升)在0℃的溶液中。使反應溫熱至室溫並攪拌1小時。經由過濾收集固體並用CH3CN(200毫升)清洗後得到化合物5-d之白色粉末(101克，65%)。
    步驟1：合成2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶6-c
    將1,3-二氯丙酮(CAS 534-07-6)(14.8克，116.9毫莫耳)在無水乙醇(210毫升)中的溶液在加入攪拌棒、迴流冷凝器及空氣插槽的500毫升燒瓶中攪拌。在室溫下在反應混合物中加入2-胺基吡啶6-a(CAS 504-29-0)(10克，106.3毫莫耳)。然後將混合物加熱至迴流過夜。將反應混合物濃縮並將殘留物溶解在水(300毫升)中並用飽和的Na2CO3溶液鹼化至pH=9。將溶液用二氯甲烷(3 x 250毫升)萃取並將合併的有機層用鹽水(300毫升)清洗，經由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將產物經由快速管柱層析法純化，用二氯甲烷/甲醇0.1%至2.5%梯度洗提。將洗提份濃縮後得到產物6-c之粉紅色固體(4.7克，27%)。
    步驟2：合成1-環丙基-3-((3-(2-環丙基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P3
    步驟1：合成1-環丙基-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮7-a
    在5-d(4.5克，25.6毫莫耳)於無水DMF(100毫升)的溶液中在0℃加入NaH的60%分散液(CAS 7646-69-7)(1.1克，28.2毫莫耳)。立即冒泡。將反應混合物在0℃及氬氣壓下攪拌30分鐘。將6-c(4.7克，28.2毫莫耳)於無水DMF(25毫升)中的溶液添加至反應混合物中。使混合物溫熱至室溫並在氬氣壓下攪拌過夜。在殘留物中加入水(250毫升)。將混合物用醋酸乙酯萃取並將有機層用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。將產物在乙腈中再結晶後得到產物7-a之粉紅色固體(3.19克，40%)。
    步驟2：合成1-環丙基-3-((3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮7-b
    在7-a(2.5克，8.29毫莫耳)於無水CH3CN(16毫升)的溶液中加入N-碘代琥珀醯亞胺(CAS 516-12-1)(2.1克，9.11毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌1小時。在反應中形成沈澱物。將反應混合物冷卻至0℃使完全沈澱。然後將形成的固體過濾並用冷乙腈清洗。收集所得的固體並完全乾燥。此得到化合物7-b之灰色固體(3.2克，91%)。
    步驟3：合成1-環丙基-3-((3-(環丙基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮7-c
    在7-b(500毫克，1.16毫莫耳)於無水DMF(11.6毫升)的懸浮液中加入二氯雙(三苯基膦)鈀(CAS 13965-03-2)(244.8毫克，0.36毫莫耳)、三乙胺(CAS 121-44-8)(0.80毫升，5.80毫莫耳))及碘化銅(I)(CAS 7681-65-4)(66.3毫克，0.36毫莫耳)。然後緩慢加入環丙基乙炔(CAS 6746-94-7)(0.36毫升，4.17毫莫耳)並將反應混合物在室溫及氮氣壓下攪拌2天。將混合物在矽膠上濃縮並經由快速管柱層析法純化，用二氯甲烷/7N NH3在甲醇中從1%至7.5%梯度洗提。將收集的洗提份合併並濃縮後得到化合物7-c之黃色泡沫(235毫克，49%)。
    步驟4：合成1-環丙基-3-((3-(2-環丙基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P3
    將觸媒10% Pd/C(100毫克)及4%噻吩溶液(0.1毫升)懸浮在氮氣壓下的甲醇(100毫升)中。然後加入7-c(230毫克，0.56毫莫耳)。將反應混合物在25℃及氫氣壓下攪拌直到吸收2當量氫氣。經由矽藻土過濾將觸媒去除。將粗溶液濃縮並經由快速管柱層析法純化，用二氯甲烷/7N氨在甲醇中(0%至6%)梯度洗提。將收集的洗提份蒸發後得到產物P3之白色泡沫(49.9毫克，23%)。 實例2
    合成3-((7-氯-3-(4-羥基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P1
    步驟1：合成2-胺基-4-氯-1-(3-乙氧基-2,3-二酮基丙基)吡啶溴8-c
    將4-氯吡啶-2-胺(CAS 19798-80-2)(47克，367毫莫耳)及3-溴-2-酮基丙酸乙酯(CAS 70-23-5)(98克，487毫莫耳)在DME(540毫升)中攪拌1小時。將沈澱物過濾並用第三丁基甲基醚清洗後得到產物8-c之黃色粉末(98克，82%)。
    步驟2：合成7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯氫溴酸鹽8-d
    將中間物8-c(98克，303毫莫耳)溶解在乙醇(600毫升)中並在迴流下加熱3小時。將反應混合物蒸發並將殘留物在乙醇(100毫升)中研製並過濾。將沈澱物用第三丁基甲基醚清洗並乾燥後得到化合物8-d之黃色粉末(66克，71%)。
    步驟3：合成7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯8-e
    將中間物8-d(51克，120毫莫耳)溶解在水(750毫升)中。小心加入Na2CO3粉末直到pH=8。將固體過濾並用H2O(100毫升)及第三丁基甲基醚清洗。將殘留物在高真空下乾燥後得到化合物8-e之白色粉末(21克，78%)。
    步驟4：合成7-氯-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯8-f
    將固體8-e(10克，44.4毫莫耳)溶解在CH2Cl2(200毫升)中。然後在0℃加入NIS(CAS 516-12-1)(20克，88.8毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌3小時。將反應混合物用飽和的Na2SO3溶液(100毫升)及10% K2CO3溶液(100毫升)清洗。然後將有機層經由Na2SO4乾燥，過濾並在真空下蒸發後得到化合物8-f之白色粉末(13.2克，85%)。
    步驟5：合成7-氯-3-(4-羥基丁-1-炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯8-g
    將中間物8-f(8.75克，25毫莫耳)、3-丁炔-1-醇(CAS 927-74-2)(10.5克，150毫莫耳)、(PhCN)2PdCl2(0.95克，2.5毫莫耳)及三乙胺(CAS 121-44-8)(14.5毫升，150毫莫耳)之混合物經由N2脫氣並在N2氣壓下迴流3小時。在真空下將溶劑移除並將殘留物經由快速管柱層析法純化，用石油醚/醋酸乙酯(1：3)洗提。將溶劑蒸發，將所得的固體用地三丁基甲基醚清洗並在高真空下乾燥後得到化合物8-g之白色固體(4.75克，66%)。
    步驟6：合成7-氯-3-(4-(三異丙基矽烷氧基)丁-1-炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯8-h
    將化合物8-g(1.9克，6.5毫莫耳)及咪唑(CAS 288-32-4)(1.37克，19.5毫莫耳)於無水CH2Cl2(40毫升)中的混合物在冰浴中冷卻。然後在0℃逐滴加入TIPS-Cl(CAS 13154-24-0)(1.87克，9.8毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用水及鹽水清洗。將有機層乾燥並蒸發。將殘留物經由快速管柱層析法純化，用純的石油醚開始，，然後醋酸乙酯/石油醚(1：4)梯度洗提。將洗提份蒸發後，得到產物8-h之白色固體(2.8克，96%)。
    步驟7：合成7-氯-3-(4-(三異丙基矽烷氧基)丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯8-i
    將化合物8-h(2克，4.4毫莫耳)在甲醇中用在BaSO4上的5% Pd(2克)作為觸媒在0℃氫化6小時。消耗H2(2當量)後，將混合物過濾。將過濾液在真空下濃縮並將殘留物經由製備級HPLC純化。(管柱：Grace,5微米，25 x 200毫米；梯度洗提，CH3CN/水從83%至100%，在0.5% TFA存在下；速率25毫升/分鐘)。將收集的洗提份合併並經由飽和的NaHCO3中和化。在真空下將有機溶劑移除。將殘留的水性混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層用鹽水清洗並經由Na2SO4乾燥。在真空下將溶劑移除後得到化合物8-i之白色固體(0.4克，20%)。
    步驟8：合成7-氯-3-(4-(三異丙基矽烷氧基)丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸8-j
    將中間物8-i(0.4克，0.88毫莫耳)及LiOH.H2O(CAS 1310-66-3)(0.10克，2.4毫莫耳)懸浮在THF(4毫升)，甲醇(4毫升)及水(4毫升)之混合物中。將反應混合物在室溫攪拌8小時。然後加入1N HCl溶液將混合物酸化至pH=5。將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層用鹽水清洗並經由Na2SO4乾燥。在真空下將溶劑移除後得到化合物8-j之白色固體(0.32克，86%)。
    步驟9：合成(7-氯-3-(4-(三異丙基矽烷氧基)丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇8-k
    將產物8-j(0.32克，0.75毫莫耳)於無水THF(10毫升)中在冰浴中冷卻。在此冷卻的混合物中逐滴加入NMM(CAS 109-02-4)(0.15克，1.5毫莫耳)及氯甲酸異丁酯(CAS 543-27-1)(0.15克，1.1毫莫耳)。將混合物在-10℃攪拌30分鐘。然後加入NaBH4(CAS 16940-66-2)(0.08克，2.2毫莫耳)並再度在-10℃攪拌30分鐘。逐滴加入水將反應淬滅並將殘留的混合物攪拌1小時。將混合物用醋酸乙酯萃取將有機層用鹽水清洗並經由Na2SO4乾燥。在真空下將溶劑移除並將殘留物經由製備級TLC純化，用石油醚/醋酸乙酯(1：1)洗提，得到產物8-k之白色泡沫(0.1克，30%)。
    步驟10&11：合成3-((7-氯-3-(4-羥基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P1
    將中間物8-k(0.1克，0.24毫莫耳)、中間物5-d(0.085克，0.48毫莫耳)及PBu3(CAS 998-40-3)(0.145克，0.72毫莫耳)溶解於無水THF中並在冰甲醇浴中冷卻及經由N2脫氣。逐滴加入DIAD(CAS 2446-83-5)(0145克，0.72毫莫耳)並將混合物在N2下迴流2小時。在真空下將溶劑移除並將殘留物經由快速管柱層析法純化，用醋酸乙酯洗提。將洗提份蒸發後得到0.2克產物8-1之白色泡沫，但其摻雜50% PBu3O。然後將中間物8-1及TBAF.3H2O(CAS 429-41-4)(0.15克，0.47毫莫耳)在THF(2毫升)中在40℃攪拌20分鐘。在真空下將溶劑移除。將固體殘留物用水、第三丁基甲基醚及CH3CN清洗。充分乾燥後，得到產物P1之白色粉末(62.0毫克，62%整體產量)。 實例3
    2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡 9-a是根據用於合成2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶6-c所述之提案合成，使用胺基吡代替2-胺基吡啶，並在12%產量得到乳色固體。m/z=168(M+H)+。
    合成1-環丙基-3-((3-碘咪唑并[1,2-a]吡-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮10-a
    根據報導用於合成7-b之2-步驟，合成1-環丙基-3-((3-碘咪唑并[1,2-a]吡-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮10-a，使用2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡 9-a代替2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶6-c並得到乳色固體。m/z=433(M+H)+。 實例4
    合成(E)-3-((3-(4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丁-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮11-a
    將1-環丙基-3-((3-碘咪唑并[1,2-a]吡-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮10-a(500毫克，1.076毫莫耳)、(E)-第三丁基二甲基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)丁-3-烯氧基)矽烷(672毫克，2當量)、碳酸鈉(342毫克，3當量)及PdCl2(dppf)(39毫克，0.05當量，CAS 72287-26-4)之懸浮液在DME/水(5毫升/1毫升)中混合並在100℃攪拌2小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並用20毫升DCM稀釋，經由矽藻土過濾並蒸發。將殘留物經由快速層析法純化，使用在DCM中的MeOH 0-5%梯度洗提並在90%產量得到所要的產物11-a之棕色油。m/z=491(M+H)+。 實例5
    合成1-環丙基-3-((3-(4-羥基丁基)咪唑并[1,2-a]吡-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P17
    將(E)-3-((3-(4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丁-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮11-a(480毫克，0.978毫莫耳)及Pd/C 10%(52毫克，0.05當量)在MeOH(20毫升)中的混合物氫化2小時。然後將反應混合物經由矽藻土過濾並濃縮至乾。所得的白色固體(480毫克，84%)直接用在下一個步驟。將其再度溶解在MeOH中並加入氟化銨(39毫克，1.1當量)。然後將反應混合物在60℃加熱過夜。濃縮後，將粗產物經由製備級HPLC在(RP Vydac Denali C18-10微米，250克，5公分)上純化，使用下面的移動相(在水中的0.25% NH4HCO3溶液，CH3CN)，在87%產量得到標的產物P17(320毫克)。m/z=491(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.82-0.94(m,2 H),0.99-1.10(m,2 H),1.36-1.46(m,2 H),1.46-1.59(m,2 H),2.96(tdd,J=6.96,6.96,3.64,3.51 Hz,1 H),3.08(t,J=7.53 Hz,2 H),3.34-3.43(m,2 H),4.38(t,J=5.14 Hz,1 H),5.22(s,2 H),7.23(dd,J=5.27,0.75 Hz,1 H),7.88(d,J=4.52 Hz,1 H),8.22(d,J=5.27 Hz,1 H),8.40(s,1 H),8.44(dd,J=4.64,1.38 Hz,1 H),8.97(d,J=1.51 Hz,1 H)。 實例6
    合成1-環丙基-3-((3-(4-氟丁基)咪唑并[1,2-a]吡-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P18
    將二乙基胺基四氟硼酸二氟硫鎓(453毫克，1.982毫莫耳)、1-環丙基-3-((3-(4-羥基丁基)咪唑并[1,2-a]吡-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P17(500毫克，1.321毫莫耳)、及三乙胺三氫氟酸鹽(319毫克，1.5當量)在DCM(20毫升)中的懸浮液在室溫及N2氣壓下攪拌60分鐘。然後加入100毫升飽和的NaHCO3並將混合物攪拌至停止釋出氣體(10分鐘)，然後用150毫升DCM(2x)萃取。將合併的有機層在Na2SO4上乾燥。過濾並蒸發至乾。經由製備級HPLC在(RP Vydac Denali C18-10微米，250克，5公分)上純化，使用(在水中的0.25% NH4HCO3溶液，MeOH)作為移動相，在20%產量得到標的產物P18。m/z=381(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.82-0.92(m,2 H),1.00-1.10(m,2 H),1.46-1.80(m,4 H),2.95(tdd,J=6.96,6.96,3.64,3.51 Hz,1 H),3.12(t,J=7.53 Hz,2 H),4.43(dt,J=47.43,6.00 Hz,2 H),5.23(s,2 H),7.24(dd,J=5.27,0.75 Hz,1 H),7.89(d,J=4.52 Hz,1 H),8.22(d,J=5.27 Hz,1 H),8.41(s,1 H),8.47(dd,J=4.77,1.51 Hz,1 H),8.98(d,J=1.51 Hz,1 H)。 實例7
    合成(E)-3-((7-氯-3-(3-嗎福啉基-3-酮基丙-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P24
    將3-((7-氯-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮12-a(根據用於7-b之3-步驟合成製備，在步驟1使用4-氯-2-胺基吡啶代替2-胺基吡啶)及Et3N(2.218毫升，8當量)在DMF(30毫升)中的溶液用氮氣脫氣15分鐘。然後加入醋酸鈀(45毫克，0.1當量)、三苯基膦(173毫克，0.33當量)及1-嗎福啉基丙-2-烯-1-酮(2.516毫升，10當量)並在密封容器內在80℃攪拌2小時。冷卻後將混合物用冰水淬滅。攪拌1小時後將沈澱物過濾並在真空中乾燥。將固體經由矽膠用二氯甲烷/甲醇-NH3 98/2作為洗提液純化後在92%產量得到標的化合物P24(884毫克)。m/z=479(M+H)+。 實例8
    合成3-((7-氯-3-(3-嗎福啉基-3-酮基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P26及1-環丙基-3-((3-(3-嗎福啉基-3-酮基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P27
    將(E)-3-((7-氯-3-(3-嗎福啉基-3-酮基丙-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P24(880毫克，1.837毫莫耳)、Pd/C 10%(195毫克，0.1當量)及二苯基硫(0.03毫升，0.1當量)在MeOH/THF(150毫升，1/1混合物)中的懸浮液在室溫氫化4小時。然後在氮氣流動下將觸媒經由矽藻土過濾並將過濾液蒸發至乾。將殘留物在乙腈/異丙醚1/1中研製。將沈澱物經由過濾收集，在真空乾燥並經由製備級HPLC在(RP Vydac Denali C18-10微米，200克，5公分)上純化，用(在水中的0.25% NH4HCO3溶液，MeOH+CH3CN)作為移動相，得到94毫克(10%)的P26及241毫克(29%)的P27之白色固體。m/z(P26)=481(M+H)+；m/z(P27)=447(M+H)+。 實例9
    鑑定化合物及測試RSV抑制活性。
    使用下面的方法之一進行HPLC-MS分析：
    方法1：
    HPLC測量是使用包括泵、二極陣列偵測器(DAD)(波長使用220毫微米)、管柱加熱器及下面指定管柱之Agilent 1100組件進行。從管柱的流動分流至Agilent MSD Series G1946C及G1956A。MS偵測器用API-ES(大氣壓力電子噴霧游離)調適。從100至1000掃描而擷取質譜。正游離模式之毛細管電壓是2500 V且負游離模式是3000 V。破碎電壓是50 V。乾燥氣體溫度是保持在350℃且流速是10升/分鐘。逆相HPLC是在YMC-Pack ODS-AQ,50 x 2.0毫米5毫米管柱上用流速0.8毫升/分鐘進行。使用兩種移動相(移動相A：水含0.1% TFA；移動相B：乙腈含0.05% TFA)。首先，100% A保持1分鐘。然後使用40% A及60% B之梯度在4分鐘並保持2.5分鐘。使用2毫升之典型注射體積。爐溫是50℃。(MS極性：正)。
    方法2：
    HPLC測量是使用包括泵、二極陣列偵測器(DAD)(波長使用220毫微米)、管柱加熱器及下面指定管柱之Agilent 1100組件進行。從管柱的流動分流至Agilent MSD Series G1946C及G1956A。MS偵測器用API-ES(大氣壓力電子噴霧游離)調適。從100至1000掃描而擷取質譜。正游離模式之毛細管電壓是2500 V且負游離模式是3000 V。破碎電壓是50 V。乾燥氣體溫度是保持在350℃且流速是10升/分鐘。逆相HPLC是在YMC-Pack ODS-AQ,50 x 2.0毫米5毫米管柱上用流速0.8毫升/分鐘進行。使用兩種移動相(移動相A：水含0.1% TFA；移動相B：乙腈含0.05% TFA)。首先，90% A及10% B保持0.8分鐘。然後使用20% A及80% B在3.7分鐘並保持3分鐘。使用2毫升之典型注射體積。爐溫是50℃。(MS極性：正)。
    方法3：
    管柱：XTerra MS C18 2.5μ,4.6 x 50毫米，移動相A：10毫莫耳濃度NH4OOCH+0.1% HCOOH在水中，移動相B：甲醇，在管柱溫度50℃使用流速1.5毫升/分鐘操作。梯度條件：t=0分鐘：65% A，35% B；t=3.5分鐘，5% A，95% B；t=5.5分鐘，5% A，95% B；t=5.6分鐘，65% A，35% B；t=7分鐘，65% A,35% B。
    方法4：
    管柱：SunFire C18 3.5 μ 4.6 x 100毫米，移動相A：10毫莫耳濃度NH4OOCH+0.1% HCOOH在水中，移動相B：甲醇，在管柱溫度50℃使用流速1.5毫升/分鐘操作。梯度條件：t=0分鐘：65% A，35% B；t=7分鐘，5% A,95% B；t=9.6分鐘，5% A,95% B；t=9.8分鐘，65% A，35% B；t=12分鐘，65% A，35% B。
    NMR光譜是在Bruker Avance 400光譜儀上記錄，在400 MHz操作用於1H。化學位移是以ppm且J值是以Hz提供。多重性是使用下面的縮寫表示：d用於雙峰，t用於三峰，m用於多峰等。薄層層析法(TLC)是在5 x 10公分塗覆Silicagel 60 F254的鋁板(Merck KGaA)上進行。
    測試化合物之RSV抑制活性。參照式Ia及Ib，結果在下面表1及2中描述：
    权利要求:
    Claims (20)
    [1] 一種符合式I之化合物、其前驅藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬複合物、或立體化學異構物形式， 其中各X獨立地是C或N；各Y獨立地是C或N；當X=C時，R1存在且R1是選自以下之群組：H、鹵基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R5)2、CO(R6)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、及B(OH)2；B(O-C1-C6烷基)2；當X=N時，R1不存在；R2是選自由H、鹵基、-(CR7R8)n-R9、C≡C-CH2-R9、C≡C-R9、及C=C-R9組成之群組；R3是選自由H、C1-C10烷基、C3-C7環烷基、C2-C10烯基、SO2-R7、或含有一個氧原子之4至6員飽和的環組成之群組；當Y是C時，R4存在且是選自由H、C1-C6烷基、C1-C6環烷基、C1-C6烷氧基、CO(R7)、CF3及鹵基組成之群組，R5是選自由H、C1-C6烷基、COOCH3及CONHSO2CH3組成之群組；R6是選自由OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)及N(C1-C6-烷基)2組成之群組；R7及R8是各獨立地選自H、C1-C10烷基、C3-C7環烷基或R7與R8一起形成4至6員脂族環，其隨意地含有至少一個選自N、S、O之雜原子；R9是選自由下列組成之群組：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR7R8、COOR7、CON(R7)SO2R8、CON(R7)SO2N(R7R8)、NR7R8、NR7COOR8、OCOR7、NR7SO2R8、SO2NR7R8、SO2R7或含有一個氧原子之4至6員飽和的環；n是從2至6之整數。
    [2] 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2是選自由H、鹵基、-(CR7R8)n-R9、C≡C-CH2-R9及C≡C-R9組成之群組。
    [3] 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中全部X原子是C。
    [4] 根據申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其中在橋接咪唑及吡啶環的N之對位位置的X-R1是選自由C-H、C-Cl及C-Br組成之群組，且全部其他R1是H。
    [5] 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R7及R8是H且n是2-4。
    [6] 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R9是選自由OH、F、CF2H、CF3、及二級C1-C6烷基組成之群組。
    [7] 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R2是C≡C-CH2-R9，其中R9是選自由C1-C6烷氧基、C1-C6直鏈烷基、及C1-C6支鏈烷基組成之群組。
    [8] 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R3是C3-C7環烷基。
    [9] 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R3是環丙基。
    [10] 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R3是異丙基。
    [11] 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R3是氧雜環丁烷-3-基。
    [12] 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中在N-R3對位位置的Y是C且在Y上的R4是F。
    [13] 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中一個Y是N，且其他Y是C，為N的Y較宜在N-R3對位位置。
    [14] 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中全部R4是H。
    [15] 根據申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物，其係作為藥劑。
    [16] 一種醫藥組成物，其包含藥學上可接受的載劑，及作為活性成份之醫療有效量的根據申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物。
    [17] 一種用於製備根據申請專利範圍第15項的醫藥組成物之方法，該方法包括將藥學上可接受的載劑與醫療有效量的根據申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物密切混合。
    [18] 根據申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物，其係作為用於抑制RSV複製之藥劑。
    [19] 一種用於製備根據申請專利範圍第1至14項中任一項的化合物之方法。
    [20] 一種根據申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物用於製造供抑制RSV複製的藥劑之用途。
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